MEN 2

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Cosa è la Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 2?

La Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 2 (MEN 2) è un disordine ereditario che induce la formazione di neoplasie in alcune ghiandole endocrine, la tiroide, le ghiandole surrenali e le paratiroidi, con carcinoma midollare della tiroide (CMT), feocromocitomi (FEO) e adenomi delle paratiroidi. Questa malattia genetica è abbastanza rara e si presenta con una prevalenza di 1-0 persone ogni 100.000, con un rapporto maschio/femmina di circa 1:1.
La trasmissione ereditaria è di tipo autosomico dominante e pertanto, per un soggetto affetto, esiste il 50% di possibilità di trasmettere ai propri figli il difetto genetico. Le alterazioni patologiche di una ghiandola endocrina possono portare fondamentalmente a 2 diversi tipi di manifestazione clinica: sindromi legate alla presenza della massa tumorale di per sé, sindromi da eccesso di produzione ormonale.
Spesso questi disturbi sono fra loro combinati (massa tumorale di una ghiandola endocrina con iperincrezione ormonale). Nella MEN 2 la presenza di iperfunzione contemporanea di più ghiandole endocrine può rendere complicata (ma tipica) la sindrome clinica risultante.
La malattia comunque non colpisce altre parti del corpo oltre le 3 ghiandole descritte e un individuo affetto da questo disordine genetico è normale da ogni altro punto di vista.

Classificazione dei fenotipi MEN 2

  • MEN2A: famiglie con CMT, FEO e/o iperparatiroidismo
  • MEN2A (1): famiglie con CMT, FEO e/o iperparatiroidismo
  • MEN2A (2): famiglie con CMT, FEO in almeno 1 individuo ma evidenze cliniche per l’assenza di FEO in tutti gli affetti e gli individui a rischio
  • MEN2A (3): famiglie con CMT, FEO in almeno 1 individuo ma evidenze cliniche per l’assenza di FEO in tutti gli affetti e gli individui a rischio
  • MEN2B: famiglie con CMT, FEO con anomalie cliniche (habitus marfanoide, neuromi mucosi e altro), solitamente senza iperparatiroidismo.
  • FMTC: famiglie con almeno 4 affetti ed evidenze cliniche per l’assenza di FEO e ipertiroidismo in tutti i soggetti a rischio.

In che maniera sono coinvolte le diverse ghiandole endocrine in caso di MEN 2?

Tiroide

La tiroide è la ghiandola più frequentemente e più precocemente interessata in questa sindrome. La tiroide è composta da 2 lobi, che si avvolgono intorno alla trachea, al di sotto del pomo di Adamo. La tiroide secerne 2 diversi tipi di sostanze ormonali: gli ormoni tiroidei (T4, T3) che sono coinvolti nel metabolismo dell’individuo e la calcitonina (CT) che partecipa al metabolismo del calcio.
Da un punto di vista istologico, la ghiandola tiroide è composta da 2 diversi tipi di cellule: le cellule principali o follicolari (che sono deputate a sintetizzare la T3 e laT4) e le cellule parafollicolari, cellule C che secernono la CT. Entrambi questi 2 diversi tipi cellulari possono andare incontro a trasformazione tumorale, ma, nella MEN 2, sono coinvolte soltanto le cellule C.
La CT ha un importante ruolo di regolazione del calcio nei pesci. Nell’uomo invece non è ancora stato chiarito il suo ruolo fisiologico; ma anche quando è secreta in grandi quantità non si riscontrano alterazioni del metabolismo calcio-fosforico. l’unico ruolo che la CT ha nell’uomo è di potere essere utilizzata come “marker” tumorale quando si sviluppa un tumore midollare della tiroide, derivato dalle cellule C. Il CMT è un tumore tiroideo piuttosto raro (non più del 10% di tutte le neoplasie tiroidee differenziate) e può insorgere in modo sporadico (90%) o familiare (10%), come nella MEN 2.

Midollare surrenale

La ghiandola surrenale è composta da 2 diversi tipi di tessuto: la corteccia che produce gli ormoni steroidei e la parte midollare (più interna) che produce le catecolamine. la corteccia surrenalica non è mai coinvolta nella MEN 2 al contrario della midollare che nel 50% circa dei soggetti affetti dà origine a FEO.
Poiché le ghiandole surrenaliche sono 2, il soggetto geneticamente affetto può sviluppare FEO sia monolateralmente che bilateralmente. L’eccessiva produzione di catecolamine dal FEO induce una sindrome clinica caratterizzata da ipertensione, stabile o accessionale.

Paratiroidi

Le ghiandole paratiroidi sono situate, come dice il loro nome, in prossimità della ghiandola tiroide. Il loro numero è comunemente 4, ma può variare. Le paratiroidi secernono il paratormone (PTH) che è il principale regolatore del calcio circolante, modulando il riassorbimento del calcio dall’osso e dal tessuto renale.
Anche le paratiroidi, come le altre ghiandole prima descritte, possono andare incontro a una ipersecrezione ormonale, con conseguente aumento del calcio nel sangue (ipercalcemia) ed eccessiva disponibilità dello stesso nei tessuti periferici. L’ipercalcemia si manifesta con aspetti clinici diversi ( da forme inapparenti o frustre può arrivare a stati di coma ipercalcemico). Nel soggetto geneticamente affetto da MEN 2, le ghiandole paratiroidee possono ammalarsi (non frequentemente, solo nel 10-15% degli affetti), iniziando così a iperfunzionare e aumentando di volume (iperplasia diffusa).

Come si presenta la MEN 2?

A seconda dei diversi tessuti coinvolti, la MEN 2 è stata suddivisa in 3 principali sottogruppi: MEN 2A, MEN 2B e carcinoma midollare tiroideo familiare (FMTC).
La MEN 2A è caratterizzata dalla presenza di CMT (nel 95% dei casi), associato nel 50% circa dei casi a FEO e iperplasia delle paratiroidi nel 10-15% dei casi.
Nella MEN 2B, CMT e FEO si presentano con la stessa prevalenza di quella riportata per la MEN 2A, ma si manifestano insieme ad importanti e facilmente riconoscibili anomali del fenotipo del paziente (habitus marfanoide, ganglioneuromatosi del tratto intestinale, neuromi delle mucose).
In caso di FMCT, il CMT è l’unica patologia presente in tutti i pazienti affetti. In un piccolo numero di famiglie con MEN 2A, alcuni pazienti possono presentare l’associazione con la malattia di Hirschsprung (HSCR), una malformazione congenita caratterizzata da assenza dei plessi mucosi e mioenterici del tratto gastrointestinale, o con lichen amiloidotico cutaneo (LAC). La penetranza della MEN 2A è completa, anche se il grado di espressività varia da soggetto a soggetto e diversamente per le varie patologie.
Infatti, mentre i soggetti geneticamente affetti manifestano il CMT entro le prime 3 decadi di vita nel 95% dei casi, il FEO e l’iperparatiroidismo si possono manifestare con espressività variabile anche all’interno della stessa famiglia. Qualche volta il FEO può manifestarsi soltanto in alcuni familiari e non in altri, pur appartenenti alla stessa famiglia. In genere il fenotipo della MEN 2B si manifesta molto precocemente (fino dall’epoca infantile); con un decorso molto aggressivo:normalmente in questa forma non si riscontra l’iperparatiroidismo.
La presenza di HSCR o di LAC non pare modificare l’aggressività clinica della malattia. Una famiglia viene identificata come MEN 2A o MEN 2B quando almeno un individuo tra i collaterali affetti presenta le lesioni tipiche associate, mentre, si può parlare di FMTC solo quando in almeno 4 individui della famiglia sia presenta il CMT isolato.

Che cosa causa la MEN 2?

Negli ultimi anni è stato scoperto che specifiche mutazioni puntiformi del proto-oncogene c-RET, situato nella regione pericentrometica (q11.2) del cromosoma 10, sono responsabili di MEN 2 e FMTC. Queste mutazioni del proto-oncogene RET sono alla base della abnorme crescita delle cellule paratiroidee e, eventualmente, dello sviluppo del tumore, dopo una fase di iperplasia cellulare.

I tumori associati alla MEN 2 sono neoplasie maligne?

La formazione di un tumore è legata ad alterazioni del DNA cellulare. Queste variazioni possono essere ereditarie (forme familiari) o possono verificarsi spontaneamente (forme sporadiche). Come è stato precedentemente descritto per la MEN 1, i tumori maligni delle ghiandole endocrine sono quelli che, oltre all’eventuale sindrome da ipersecrezione ormonale, possono comprimere ed invadere i tessuti circostanti al tumore e produrre ripetizioni (metastasi) tumorali a distanza.
Si dicono benigni invece quei tumori che, pur determinando una sindrome da ipersecrezione ormonale, sono in grado di produrre solo affetti compressivi meccanici sui tessuti senza invasione tissutale né metastasi. Questo criterio non comprende l’importante dato che anche l’ipersecrezione ormonale può essere clinicamente maligna (cioè mortale) come nel caso del FEO, qualora non venga riconosciuta e curata adeguatamente.
L’iperparatiroidismo è in genere associato a tumori benigni delle paratiroidi curabili chirurgicamente. Le principali cause di morte nella MEN 2 sono il CMT e il FEO per due diverse condizioni. Nel caso del CMT l’evoluzione clinica è molto precoce e dopo una fase di iperplasia cellulare C diffusa intratiroidea / che si osserva già nei primissimi anni di vita del soggetto), si possono esprimere microfocolai di CMT intratiroidei, e, fatto ancora più grave, micrometastasi linfoghiandolari anche in bambini di soli 6 anni.
Le metastasi possono condurre a morte il paziente. Nel FEO, che generalmente è istologicamente benigno (96%), la patologia può ugualmente essere fatale per il paziente a causa della grave sindrome endocrina ipertensiva da ipersecrezione di catecolamine. Normalmente il FEO si esprime molto più tardivamente (seconda-terza decade di vita).

La MEN 2 può essere curata?

La miglior terapia dovrebbe essere quella genetica, cioè correggere la tara genetica che ciascun affetto dimostra. Al momento ciò non è possibile, anche se si possono prevedere importanti sviluppi futuri. Quindi si deve pensare a curare le singole alterazioni clinicamente riscontrate nei pazienti, al momento in cui si presentano.

In realtà questo concetto riguarda, oggi, praticamente solo i cosìddetti “casi indice”, cioè il primo individuo in cui, in quella famiglia, viene fatta la diagnosi clinica di MEN 2. Infatti con l’identificazione precoce dei soggetti portatori della mutazione del gene RET, resa possibile dei test genetici disponibili in laboratori specializzati, si può oggi attuare soprattutto un’opera clinica di “prevenzione” o di riconoscimento precocissimo di minimi indizi clinici e/o biochimici, in modo da prendere immediate decisioni terapeutiche.

E’ quindi importante che il soggetto con la tara genetica sia seguito , fino dalla più tenera età, con opportuni test clinici per individuare quella che viene definita la “conversione” verso ogni minima alterazione. Sia la prevenzione che la cura del CMT e l’asportazione dell’organo malato, con tiroidectomia totale, accompagnata da asportazione dei linfonodi pretracheali, da attuare il più precocemente possibile, per il riscontro, come detto prima, di ripetizioni a distanza anche in bambini in età prescolare. Da un punto di vista clinico, la tiroidectomia totale non è gravata da particolari complicanze, se attuata in Centri di alta specializzazione dopo aver escluso la presenza di FEO.

La tiroidectomia totale non comporta, per il paziente, problemi per la sua vita futura, essendo disponibile l’ormone tiroideo chimicamente puro, che, assunto con regolarità e nelle dosi adeguate, permette di mantenere il paziente in perfetto equilibrio metabolico. La carenza di CT non provoca nessuna alterazione nel metabolismo del calcio o dello scheletro. Anche in caso di gravidanza questa cura sostitutiva con ormone tiroideo non crea alcun problema né per la madre (che anzi deve prendere un dosaggio di ormoni tiroidei lievemente superiore a quello abituale),né per il nascituro. La cura chirurgica del FEO prevede l’asportazione in toto della ghiandola surrenale malata.

La correzione della carenza ormonale surrenalica è necessaria soltanto quando viene effettuata l’asportazione bilaterale delle due ghiandole malate e riguarda la carenza degli ormoni steroidei prodotti dalla corticale surrenale, mentre non si evidenzia una sindrome clinica da deficit di catecolamine. La surrenalectomia può essere fatta con taglio addominale (via chirurgica tradizionale) o per via laparoscopica (cioè con chirurgia mini-invasiva); sicuramente, questa seconda tecnica è da preferire per il paziente, che in pochissimi giorni di degenza (2-3) ha la possibilità di un completo recupero.

Tuttavia, in rare occasioni, esistono difficoltà che rendono necessaria la via chirurgica tradizionale. Un problema clinico che si incontra abitualmente è decidere sulla necessità di una mono o bisurrenalectomia. Alcuni clinici ritengono che, trattandosi di una malattia genetica, una volta fatta la diagnosi di FEO in una surrene, entrambe le ghiandole dovrebbero essere rimosse, perché é molto probabile, che in un tempo relativamente breve un FEO si sviluppi anche nell’altra ghiandola.

Oggi, tuttavia, la maggioranza dei clinici ritengono che si debba attendere che la seconda surrene sviluppi il tumore, prima di fare la surrenalectomia bilaterale, per migliorare la qualità di vita del paziente ed evitare un trattamento farmacologico sostitutivo che richiede un monitoraggio frequente, soprattutto nei casi di stress.

Come viene fatta oggi la diagnosi di MEN 2?

Oggi, insieme alla disponibilità dei test clinici usuali, si ha la possibilità di individuare un soggetto portatore di mutazione del gene RET con il 100% di accuratezza mediante un test genetico. Normalmente però il primo sospetto parte dal lato clinico in un paziente affetto da una malattia come CMT o FEO o iperparatiroidismo.
Nel caso della MEN 2B, il sospetto clinico dovrebbe essere posto già nella primissima infanzia per la presenza del tipico fenotipo. Nella MEN 2A e in FMCT il riscontro di CMT in più membri dello stesso gruppo familiare, e/o di iperplasia diffusa delle cellule C intratiroidee insieme a foci multipli di CMT in più membri dello stesso gruppo familiare, e/o di contemporanea presenza nello stesso paziente di CMT e FEO, e/o la presenza di CLA insiemea CMT orientano verso il sospetto di alterazione genetica.
Il sospetto diagnostico legittima lo studio nel paziente di mutazioni di RET: in oltre il 95% dei pazienti in presenza di una sindrome MEN 2 si rivela una mutazione puntiforme di RET, mentre nel restante 5% si deve passare a uno studio genetico molto più sofisticato (sequenziazione dell’intero gene). In questi rari pazienti e famiglie, ove non èpossibile individuare subito il problema genetico, si può effettuare un’analisi di linkage ed identificare i portatori del difetto oppure passare all’esecuzione di test clinici (test di pentagastrina per CMT e catecolamine urinarie per FEO) che permettono di individuare biochimicamente gli altri eventuali familari affetti.
Nel caso in cui la mutazione viene individuata si deve passare allo studio biochimico e clinico del soggetto, previa adeguata informazione del paziente. Per la diagnosi gentica è necessario efetuare un prelievo di un singolo campione di sangue (che comunque dovrebbe essere ripetuto in un secondo momento, per escludere la possibilità di errori legati al campionamento).
L’importanza dell’identificazione genetica dei soggetti portatori all’interno di una famiglia è sottolineata da 2 diversi fatti: prima di tutto i soggetti identificati come portatori saranno avviati alle necessarie procedure diagnostiche e terapeutiche senza ulteriori indugi e, viceversa, quelli dichiarati esenti dall’alterazione del RET,potranno essere esclusi da qualsiasi indagine clinica o procedura terapeutica.

Un paziente con MEN 2 può avere figli?

Il presupposto fondamentale è che questa delicata scelta deve spettare soltanto ed esclusivamente al paziente. Infatti, come è già stato detto, la MEN 2 è una malattia genetica, cioè legata ad informazioni specifiche (ed errate!) del gene che causa la malattia. I geni sono sostanze chimiche (DNA) situate all’interno della cellula, che inducono la cellula stessa a fare operazioni specifiche (sintesi di specifiche proteine, etc…).
I geni e le informazioni genetiche sono trasmessi dai genitori ai figli. Un bambino nato da un genitore con MEN 2 ha il 50% di probabilità di avere il gene alterato che produce la sindrome clinica. Sia i figli maschi che le femmine hanno la stessa probabilità. Il 95% dei figli portatori del gene alterato, in un qualsiasi momento della loro vita, ha la possibilità di sviluppare uno o più dei tumori che sono associati alla MEN 2.
Presupposto che nessuno può prendere tale decisione in vece dell’interessato, si possono soltanto elencare alcune realtà importanti che possono far riflettere ed essere di aiuto nel prendere una decisione:
– un uomo o una donna affetti da MEN 2A o FMCT si trovano ad ogni gravidanza di fronte ad un rischio del 50% di avere un figlio portatore;
– la MEN 2 è una sindrome che può manifestarsi nei bambini ma, se seguita in modo opportuno, non impedisce di avere una vita adulta attiva e produttiva;
– il test genetico prenatale è oggi possibile