MEN 1

L'Associazione Italiana Neoplasie Endocrine Multiple di tipo 1 e 2 - AIMEN 1 e 2 - è un'associazione di volontari che si è costituita nel settembre del 1998

Cosa è la Neoplasia Endocrina multipla di tipo 1?

La Neoplasia Endocrina multipla di tipo 1 (MEN) è una patologia sporadica, ma più frequentemente familiare, che interessa più ghiandole endocrine (le paratiroidi, il pancreas endocrino e l’ipofisi anteriore).

La trasmissione ereditaria è di tipo autosomico dominante e pertanto esiste il 50% di possibilità per un soggetto affetto di trasmettere il difetto genetico.
E’ anche indicata come adenomatosi endocrina multipla familiare o sindrome di Wermer.

La MEN 1 è un disordine piuttosto raro, con una prevalenza di circa 3-20/100.000 individui.

Colpisce ambedue i sessi equamente e non dimostra alcuna preferenza geografica, razziale od etnica.
Le ghiandole endocrine differiscono dagli altri organi nel corpo umano perché sono in grado di rilasciare in circolo gli ormoni. Gli ormoni sono sostanze chimiche estremamente potenti, che viaggiano nel torrente circolatorio, controllando e stimolando le funzioni di vari organi ed apparati.

Normalmente gli ormoni rilasciati dalle ghiandole endocrine circolano in concentrazioni utili alle necessità dell’organismo. Nella MEN 1 specifiche ghiandole endocrine, come le paratiroidi, tendono a divenire iperattive. Inoltre, è comune per soggetti affetti da tale sindrome, avere più di una ghiandola endocrina iperfunzionante allo stesso tempo, con conseguenti complicanze che possono variare molto da un individuo ad un altro.

In che maniera sono affette le varie ghiandole endocrine in corso di MEN 1? Complicanze più frequenti della MEN 1

Paratiroidi

Le paratiroidi sono le ghiandole più frequentemente interessate in questa sindrome. Le ghiandole paratiroidee sono comunemente 4 e sono localizzate in prossimità della ghiandola tiroide. Le paratiroidi producono un ormone chiamato paratormone (PHT), che controlla la concentrazione di calcio nell’osso, nel sangue e nelle urine.
Nella MEN 1 le 4 ghiandole paratiroidee tendono ad essere iperattive, con conseguente iperparatiroidismo, caratterizzato da un eccesso di PTH che causa l’aumento del calcio nel sangue (ipercalcemia). Tale condizione può rimanere silente per molti anni prima di essere diagnosticata, anche casualmente, nel contesto di uno screening biochimico. L’ipercalcemia non riconosciuta può determinare un carico eccessivo di calcio a livello renale con un incremento dell’escrezione urinaria di tale ione e conseguente formazione di calcoli renali o di nefrocalcinosi.
Frequentemente chi eredita la suscettibilità per la MEN 1 svilupperà entro i 60 anni d’età l’iperparatiroidismo, cui si accompagnano sintomi quali facile stancabilità, astenia, dolori muscolari o ossei, stitichezza, difficoltà digestive, calcoli renali e/o diminuzione della massa ossea.
Talvolta è difficile decidere se l’iperparatiroidismo associato alla MEN 1 necessiti di un trattamento immediato, specialmente in un soggetto che non mostra sintomi. Il trattamento di scelta consiste in un intervento chirurgico che rimuova le 4 ghiandole paratiroidee e successivo impianto di frammenti di tessuto paratiroideo nell’avambraccio.
Qualora, l’impianto non dovesse attecchire, sarà possibile assumere quotidianamente una terapia sostitutiva a base di calcio e di vitamina D per prevenire la diminuzione del calcio nel sangue (ipocalcemia).

Pancreas endocrino

Il pancreas, oltre a rilasciare succhi digestivi nel tubo digerente, secerne anche sostanze ormonali nel torrente circolatorio. Un problema comune nella MEN 1 è rappresentato dalla tendenza del pancreas a sviluppare uno o più tumori delle cellule insulari che producono gastrina, i gastrinomi.
La gastrina è un ormone che circola normalmente nel sangue, determinando una produzione acida gastrica sufficiente per la digestione. Se esposto ad un eccesso di gastrina, lo stomaco rilascia, a sua volta, un eccesso di acido che porta alla formazione di ulcerazioni gastroduodenali multiple oltre a causare diarrea. Peraltro, i gastrinomi MEN 1 hanno preferenzialmente sede duodenale dove si sviluppano a livello della sottomucosa. Tra le persone affette da MEN 1 circa 1 su 3 presenta tumori gastrino-secernenti. La patologia associata a questi tumori è talora indicata come sindrome di Zollinger-Ellison.
Le ulcere causate dai gastrinomi sono più pericolose delle tipiche ulcere gastriche o duodenali essendo multiple e recidivanti. Se non trattate possono causare perforazioni dello stomaco e/o dell’intestino con conseguenze molto gravi. La terapia di prima scelta dei gastrinomi è quella farmacologica con potenti bloccanti della produzione acida gastrica che si sono dimostrati efficaci nel controllare la maggior parte dei casi di sindrome di Zollinger-Ellison.
Peraltro, il follow-up condotto su pazienti con gastrinomi-MEN 1 devono trattati farmacologicamente ha evidenziato nel tempo la tendenza alla trasformazione maligna di tali lesioni.
I gastrinomi associati alla MEN 1 devono, pertanto, essere localizzati per poter tentare una rimozione chirurgica radicale del/i gastrinoma/i senza conseguenze pericolose per la vita dei pazienti.
Avendo questi tumori nella MEN 1 una origine frequentemente duodenale attualmente a loro chirurgia prevede l’asportazione del duodeno e della testa pancreatica (duodeno-cefalopancreatectomia). Per tutti gli altri tumori pancreatici secernenti il trattamento di scelta è sempre quello chirurgico. I tumori pancreatici endocrini nella MEN 1 possono non produrre ormoni (non secernenti).

Alcuni degli ormoni prodotti dalle cellule del pancreas e i loro relativi effetti

Gastrina: aumenta l’acidità gastrica
Insulina: abbassa gli zuccheri nel sangue
Glucagone: aumenta gli zuccheri nel sangue
Peptide Intestinale Vasoattivo (VIP): stimola mote cellule del tratto digerente
Somatostatina: inibisce la secrezione di molte cellule endocrine
Polipeptide Pancreatico: non è nota una funzione specifica

La ghiandola ipofisaria

Lipofisi è una ghiandola situata all’interno della scatola cranica dietro la piramide nasale. Nonostante sia di piccole dimensioni produce ormoni che regolano importanti funzioni endocrine. La ghiandola ipofisaria diviene iperfunzionante in circa 1 persona su 6 affette da MEN 1.
Questa iperfunzione può essere solitamente dovuta a tumori molto piccoli e benigni della ghiandola, capaci di produrre eccesso di prolattina (microprolattinomi). Livelli elevati di prolattina possono interferire con la funzione ovarica e la fertilità nelle donne o con la libido e la fertilità negli uomini.
Se i prolattinomi sono di piccole dimensioni, microprolattinomi, esistono farmaci in grado di ridurre la produzione di prolattina e di limitare la crescita dl tumore. Qualora la risposta farmacologica non fosse soddisfacente si potrà ricorrere alla terapia chirurgica, alla radioterapia o ad entrambe.

Gli ormoni ipofisari e i loro relativi effetti

Prolattina (PRL): controlla la produzione del latte materno ed influenza la funzione delle ghiandole sessuali.
Ormone della crescita (GH):regola la crescita corporea, specialmente durante l’adolescenza.
Adenocorticotropina (ACTH): stimola le ghiandole surrenali a produrre cortisolo
Tireotropina (TSH): stimola la ghiandola tiroidea a produrre gli ormoni tiroidei.
Ormone luteinizzante (LH): stimola le ovaie e i testicoli a produrre gli ormoni sessuali che determinano le caratteristiche di “femminilità” o “mascolinità”
Ormone follicolo stimolante (FSH): regola la fertilità nell’uomo mediante la produzione dello sperma e nella donna mediante l’ovulazione.

Complicanze più rare nella MEN 1

Occasionalmente un soggetto affetto da MEN 1 sviluppa tumori del pancreas che, oltre la gastrina, producono alti livelli di altri ormoni pancreatici.
Gli insulinomi, per esempio, producono quantità eccessive di insulina, ormone che causa ipoglicemia. I tumori che secernono quantità eccessiva di glucagone o somatostatina possono determinare la comparsa di diabete, mentre un eccesso di peptide intestinale vasoattivo può causare diarrea acquosa.
Altre complicanze meno frequenti sono riconoscibili nei tumori ipofisari che rilasciano eccessive quantità di adrenocorticotropina, che a sua volta stimola le ghiandole surrenali a produrre glicocorticoidi in eccesso. I tumori ipofisari che secernono ormone della crescita causano, in funzione dell’età di insorgenza, un eccessivo allungamento delle ossa lunghe con gigantismo (bambino) o deformità ossee con acromegalia (adulto).
Un’altra complicanza rara è rappresentata dalla presenza di un tumore endocrino che produce serotonina all’interno del torace, noto anche come carcinoide.
Infine, nella MEN 1 possono essere presenti tumori delle cellule adipose, localizzati a livello cutaneo e/o viscerale. In generale la chirurgia è il trattamento di scelta per tutte queste situazioni tumorali.

Cosa causa la MEN 1?

Nel 1997 è stato identificato il gene mutato nella MEN 1. Questo gene che è situato nel braccio lungo il cromosoma 11, codifica per una proteina, nota come menin.
Mutazioni del gene causano la produzione di una proteina menin alterata e questo processo è alla base delle alterazioni della proliferazione dei tessuti endocrini e non endocrini nella MEN 1.

Come si presenta la MEN 1?

Di solito l’iperparatiroidismo è la prima endocrinopatia a manifestarsi clinicamente nei pazienti MEN 1. Ma questa non è la regola. Esiste infatti la possibilità che un paziente si presenti con una storia di ulcere gastro-duodenali multiple e recidivanti oppure con una sindrome ipoglicemica. Nella donna l’amenorrea da iperprolattinemia può rappresentare il primo segno di MEN 1.

I tumori associati alla MEN 1 sono delle neoplasie maligne?

L’iperfunzione ghiandolare endocrina associata alla MEN 1 è generalmente determinata da neoplasie benigne senza segni di ripetizione a distanza (cancro).
I tumori benigni possono, peraltro, esercitare funzioni meccaniche di compressione su strutture viciniori, ma si espandono, né infiltrano i tessuti circostanti. Un esempio di tumore benigno che, se non curato, può crescere molto in pazienti affetti da MEM 1 è rappresentato dal tumore ipofisario chiamato prolattinoma. Crescendo il tumore comprime i tessuti circostanti danneggiando il resto del tessuto ipofisario sano e/o i nervi ottici.
Talora alterazioni della vista sono il primo segno di compromissione da tumore ipofisario in corso di MEN 1. I tumori endocrini pancreatici associati alla MEN 1 tendono ad essere benigni. Occasionalmente, tuttavia, possono dar luogo a processi di metastatizzazione.
In maniera simile si comporta il carcinoide, dal momento che il tipo di tumore pancreatico associato alla MEN 1 è molto lento nella progressione, ne può essere difficile il riconoscimento precoce, soprattutto nei casi in cui il tumore è non secernente.
I medici hanno differenti punti di vista riguardo al valore della chirurgia nella terapia di questi tumori. Un approccio è “guardare ed aspettare”, utilizzando trattamenti medici o, comunque, non chirurgici, anche perché per la sua invasività la chirurgia pancreatica è oggetto di molte discussioni. Un’altra scuola consiglia una chirurgia precoce per cercare di rimuovere la progressione dei tumori pancreatici prima che metastatizzano, secondo questo punto di vista, la chirurgia dovrebbe essere considerata ad uno stadio precoce, anche se non esiste ancora una chiara evidenza del fatto che una chirurgia aggressiva, atta a prevenire la crescita e metastatizzazione dei tumori del pancreas, porti ad una sopravvivenza maggiore dei pazienti.
I medici sono comunque d’accordo sul fatto che un eccessivo rilascio di certi ormoni (come la gastrina) da parte dei tumori del pancreas in corso di MEN 1 debba essere trattato farmacologicamente con molecole efficaci nel bloccare gli effetti di questi ormoni.
ll ruolo della chirurgia pancreatica necessita di essere considerato con molta attenzione in ogni singolo caso. Ad esempio alcuni tumori quali quelli che producono insulina, sono solitamente benigni ed unici, quindi facilmente curabili con la terapia chirurgica mentre in alcune famiglie caratterizzate da una maggiore aggressività dei tumori pancreatici la terapia chirurgica potrebbe diventare trattamento di scelta primaria.

La MEN 1 può essere curata?

Non esiste “la cura” della MEN 1, ma la maggior parte dei problemi che caratterizzano tale disordine possono essere riconosciuti ad uno stadio precoce e controllati o trattati prima che diventino gravi complicanze. In caso di diagnosi di MEN 1 è importante sottoporsi a periodici controlli perché MEN 1 può colpire organi diversi in maniera imprevedibile e anche dopo il trattamento chirurgico possono presentarsi delle recidive.
Una sorveglianza scrupolosa permette di aggiustare la terapia alle necessità e di cercare eventuali disturbi causati dalla MEN 1.

La MEN 1 è uguale per tutti?

Sebbene la MEN 1 tenda a seguire certi schemi, come descritto in precedenza, esiste una considerevole variabilità nel modo con cui tale sindrome può compromettere il benessere dei pazienti. Non soltanto le caratteristiche di questa sindrome variano tra i membri della stessa famiglia, ma alcune famiglie tendono a manifestare con frequenza maggiore un certo tipo di tumore.
In aggiunta, l’età alla quale la sindrome può iniziare a causare iperfunzione delle ghiandole endocrine varia da un membro familiare ad un altro. Un soggetto può avere soltanto una forma lieve di iperparatiroidismo insorgente all’età di 50 anni, mentre un altro può sviluppare complicanze dovute a neoplasie delle paratiroidi, del pancreas e dell’ipofisi entro i 20 anni d’età.

Come si diagnostica la MEN 1?

Insieme ai test biochimici e clinici usuali è oggi a disposizione in Centri specializzati un test genetico che identifica il portatore del difetto all’interno delle famiglie affette. Tale test offre la possibilità di scoprire se un individuo ha ereditato il gene alterato. La diagnostica genetica prevede l’analisi mutazionale che ha il 100% di accuratezza, oppure, nel caso la mutazione non venga identificata si potrà effettuare l’analisi di linkage nella famiglia con una accuratezza del 99.5%.
E’ necessario effettuare due prelievi separati di sangue per evitare errori di campionamento. Una volta identificato il portatore del difetto genetico, questo potrà essere seguito con test biochimici periodici presso Centri qualificati, mentre i non portatori verranno esclusi da inutili controlli clinici. qualora l’analisi mutazionale o lo studio di linkage non fossero possibili, si potrà effettuare uno screening biochimico periodico nei familiari dei pazienti affetti.

Perché effettuare un test genetico nella MEN 1?

La MEN 1 non è una malattia infettiva o contagiosa e neppure causata da fattori ambientali. La MEN 1 è un disordine genetico che deve essere ereditato da un genitore e solo eccezionalmente apparire in forma sporadica. I membri della famiglia ad lato rischio per la malattia possono essere facilmente identificati tramite un’indagine genetica.
Soltanto i portatori del difetto genetico verranno sottoposti ad esami ematochimici e strumentali che permettano di rilevare anomalie endocrine molti anni prima che le complicanze si manifestino. L’individuazione di anomalie ormonali permetterà al curante di iniziare precocemente un trattamento preventivo riducendo la possibilità che la MEN 1 causi problemi successivamente.

Chi dovrebbe essere valutato come potenziale portatore del difetto genetico?

Ciascun di noi possiede milioni di geni che determinano il normale funzionamento degli organi. Nei soggetti affetti da MEN 1 esiste un errore in un gene. Un portatore è una persona che il gene MEN 1 mutato.
Sebbene il gene mutato sia presente prima della nascita, il difetto tende a manifestarsi a varie età ed in organi diversi. Un portatore asintomatico ha questo gene, ma non ha ancora manifestato alcuna anomalia ormonale causata dal gene.
Il gene viene trasmesso direttamente al figlio (o figlia) da un genitore affetto e le possibilità che ogni figlio di un portatore MEN 1 ha di ereditare il gene mutato sono pari al 50%. I soggetti che dovrebbero essere valutati come potenziali portatori del gene MEN 1 sono parenti di primo grado (genitori,, fratelli, sorelle e figli) di soggetti affetti, perché questi familiari hanno il 50% di rischio di avere già ereditato il gene MEN 1.

Quando e quanto frequentemente lo screening dovrebbe essere effettuato nel portatore del difetto genetico?

Molto spesso, il primo segno di MEN 1 è l’iperparatiroidismo che solitamente viene diagnosticato con gli esami ematici ad un’età compresa fra i 20 ed i 50 anni.
Controlli periodici dovrebbero essere intrapresi intorno ai 15 anni e ripetuti annualmente. Non esiste un’età alla quale questi controlli periodici dovrebbero essere interrotti.

Un soggetto affetto da MEN 1 dovrebbe evitare di avere figli?

Se un paziente con MEN 1 ha problemi nel decidere se avere o meno un figlio, una consulenza genetica appropriata potrà aiutarlo a comprendere le conseguenze della malattia ed anche a conoscere i mezzi diagnostici e terapeutici oggi a disposizione.
E’ pertanto importante considerare come: un uomo o una donna affetti da MEN 1 abbiano il 50% di rischio per ciascuna gravidanza di avere un figlio con MEN 1.
Al presente esistono mezzi per diagnosticare la presenza del difetto genetico prima della nascita e nel neonato.
La gravità della patologia MEN 1 varia enormemente da un membro all’altro della famiglia. Un’esperienza di un genitore con la MEN 1 non può essere usata per predire la gravità della sindrome in un figlio!
La MEN 1 è un disordine che non si sviluppa, di solito, prima dell’adolescenza.
Il trattamento può richiedere un regolare monitoraggio con spese considerevoli, ma la patologia solitamente non impedisce una vita attiva e produttiva.

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